FDA：批准MET抑制剂capmatinib上市用于MET变异NSCLC的治疗

博拉（Novartis）该公司宣布，美国FDA批准后其MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）母公司，病患收纳MET等位基因内含子14跳出甲基化的晚期非小巨噬细胞肝胃癌（NSCLC）病患。这些病患的等位基因甲基化需要经过FDA批准后的测定确认。这是FDA批准后的针对MET等位基因内含子14跳出甲基化病患这群人的首款基因表达治疗。

MET等位基因的甲基化与的发生或发展不存在认知，这些甲基化位点仅限于V1110I，H1112Y / R，F1218I，D1246H / V，Y1248H，S1254R和M1268T，在散发性的形如大肠巨噬细胞胃癌中，MET的甲基化频率达到15%。在儿童巨噬细胞内胃癌和晚期头颈部胃癌症中也证实了MET的甲基化。

MET甲基化是NSCLC的特别设计等位基因之一，MET等位基因的14号内含子跳出式甲基化在肝腺胃癌的甲基化频率是2.6-3.2%，在肝肉瘤样胃癌中的频率在2.6-31.8%。另外其他胃癌症类型如胃胃癌（7.1%），交直肠胃癌（0-9.3%），脑组织胶质瘤（0.4%）都推断出了MET等位基因的14号内含子跳出式甲基化。这些病患一般年龄较多，HRS一般而言较差，而且MET信号移动式在特别设计肝胃癌对其它基因表达治疗激发耐小儿性方面也不具重要作用。前不久在AACR的会议上报道对MET甲基化脑组织转移同样不具不太好的效果：AACR 2020：Capmatinib病患MET 14甲基化的NSCLC脑组织转移

Tabrecta是一种口服的极低选择性小分子MET抑制剂，最初由Incyte推断出，博拉在2009年获得它的制造和推广许可。此前，FDA曾授予它突破性治疗认定和养大小儿资格，也对它的新小儿申请颁发了优先审评资格。

▲Tabrecta特性（图片来源：摘要[2]）

FDA的批准后是基于取名GEOMETRY mono-1的2期外科试验，研究人员募兵了97名极为相似MET内含子14跳出甲基化的晚期或转移性NSCLC病患。研究相比较，无论病患先前是不是曾做过病患，Tabrecta均能带来相当大治果。在初治和经治病患中，Tabrecta的总缓和率分别为68%（95% CI: 48-84）和41%（95% CI: 29-53）。4组病患的中位缓和周期分别是11.14个同月和9.72个同月。

“非小巨噬细胞肝胃癌是一种复杂的性疾病，很多不同的等位基因甲基化可能促进胃癌症的发育，”GEOMETRY研究负责人Juergen Wolf哈佛大学说道：“MET等位基因内含子14跳出是一种已知的胃癌症特别设计因子。今天FDA的批准后母公司，让我们能够测定并且使用基因表达治疗病患这种不具挑战性的肝胃癌，为收纳这类甲基化的NSCLC病患带来希望。”

针对MET甲基化，此前唯一获批的基因表达治疗为西德默克（Merck KGaA）该公司开发Tepmetko（tepotinib），它月内3同月在日本获批病患收纳MET内含子14跳出甲基化的NSCLC病患(详细见：日本递信劳工省：授予tepotinib病患MET等位基因改变的NSCLC病患的养大小儿认定)。另外，卡博替尼（XL184）病患16例不存在MET等位基因14内含子剪切甲基化的肝胃癌，显示出了，详细见：Lancet子刊：卡博替尼在RET亚胺肝胃癌病患中曾一定。同时，国内也有多家该公司制造针对MET甲基化的创新小儿物。

MET抑制剂制造极为火热，详细见报道：ASCO 2014：MSC2156119J+吉非替尼病患MET阳性EGFR甲基化晚期NSCLC的I/II期外科试验ASCO 2016 巅峰互动：吴一龙、Alice Shaw求解ALK、ROS1、MET 14内含子跳出甲基化研究进展

2019 ASCO：博拉和默克病患MET甲基化非小巨噬细胞肝胃癌的候选小儿，在2期外科均显示出病患活性

摘要：[1] Novartis announces FDA approval of MET inhibitor Tabrecta™ for metastatic non-small cell lung cancer with METex14. Retrieved May 6, 2020

[2] Baltschukat, et al., (2019). Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non–Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.